Dead Rising sleduje trýznivý príbeh Franka Westa, príliš horlivého fotožurnalistu na voľnej nohe, ktorý hľadá naberačku svojho života. V snahe získať šťavnatú stopu sa dostane do malého predmestského mestečka, kde zistí, že ho zaplavili zombie. Utečie do miestneho nákupného centra, mysliac si, že to bude bašta bezpečia, ale ukáže sa, že je to všetko iné. Bude to skutočný boj o prežitie nekonečného prúdu nepriateľov, ale hráči budú mať plnú vládu realistického nákupného centra, ktoré využije všetko, čo nájdu, na boj proti davu hladnému po mäse a hľadanie pravdy o hroznej epidémii. Dead Rising ponúka otvorenú úroveň slobody a ponúka širokú škálu herných možností. Ako súčasť systému reálneho času je čas v Dead Rising dynamický, pochoduje podľa toho, či je Frank aktívne zapojený alebo len nehybný. Čas tiež hrá úlohu, pretože zombíci sa stávajú silnejšími, keď slnko zapadne. Aj keď sa cez deň pohybujú pomaly, zombíci sú v noci silnejší a rýchlejší, vďaka čomu je pre hráčov ešte nebezpečnejšie prežiť. Bezprecedentné počty nepriateľov prichádzajú v nekonečných vlnách a pozostávajú z rôznorodej populácie bývalých ľudí, ktorí si zachovali určitú spomienku na svoje predchádzajúce životy, čo sa odráža v ich správaní a vzhľade. Rozmanitosť rôznych obchodov v nákupnom centre ponúka hráčom nekonečnú zásobu zdrojov vrátane vozidiel, provizórnych zbraní a ďalších. Hráči sa na ceste stretnú aj s ďalšími preživšími a tým, že im pomôžu, môžu získať cenné stopy o tom, čo sa stalo.